精液パラメータの縦断的評価と生児獲得について-治療戦略への応用（論文紹介）

今回ご紹介する論文
研究の要旨
筆者の意見と考察

Q:通常の精液検査所見が生児獲得を予想できるのでしょうか？
A:女性側の治療をするのかどうか、どのような治療をするのかによって変わってきます。

今回ご紹介する論文

精液パラメータの縦断的評価と生児獲得について-治療戦略への応用
Longitudinal semen parameter assessments and live birth: variability and implications for treatment strategies

DeVilbiss EA et al., Fertil Steril. 2022 Nov;118（5）:852-863. PMID: 36192231.

挙児希望で不妊治療専門のクリニックや専門外来を受診した際、男性パートナーの評価として通常行われるのが精液検査です。精液検査では、精液量、精子数、運動精子の割合、正常形態精子の割合などが評価されます。これらの項目には、世界保健機関（WHO）が定めた基準値が用いられています。
WHOの基準値は、自然妊娠に至った男性の精液所見を集計し、その中で下位5％にあたる値をカットオフとして設定されたものです。したがって、基準値を下回る場合でも「不妊症である」と正確に判定できるわけではありません。精液所見が不良であっても妊娠に至る方はいますし、逆に所見が良好であっても妊娠しないケースも存在します。
本研究は、精液検査所見がどの程度低下すると生児を得られる確率が低くなるのかについて、大規模研究のデータを用いて検討したものです。解析に用いられたのは、男性不妊に対する葉酸および亜鉛サプリメントの有効性を検討した Folic Acid and Zinc Supplementation Trial（FAZST）のデータです。本試験の主要な結論としては、これらのサプリメントに明確な有用性は認められませんでした。
しかしながら、この研究を通じて非常に質の高いデータベースが構築され、その副次的解析として、精液所見と生児獲得率の関係といった、臨床的に極めて有用な知見が得られています。

研究の要旨

この研究の目的は、不妊治療を希望するカップルにおいて、精液検査所見のばらつきを考慮した上で、精液検査のパラメータが生児獲得と関連するかどうかを検討することです。
研究のデザインとしては、Folic Acid and Zinc Supplementation Trial（FAZST）という前向きの無作為化試験での症例を用いた解析となっています。FAZSTという研究は、不妊治療を希望するカップルを対象に、男性パートナーへ葉酸と亜鉛のサプリメントを投与し、精液の質と出産に及ぼす影響を評価するために実施した多施設共同二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験です。この研究は、米国の生殖内分泌・不妊治療研究施設4施設で、2013～2017年に実施されました。患者さんは、この米国の4つの不妊治療研究センターで不妊相談を目的に受診した2,369組のカップルです。精液量、精液のpH、精子生存率、精子正常形態率、精子の前進・総運動率、精子濃度、総精子数、総運動精子数・前進運動精子数をサプリメント投与前および研究への登録後2、4、6ヶ月目に評価しました。
主な評価項目は以下のとおりです。実施された不妊治療（体外受精［IVF］、子宮内人工授精［IUI］、排卵誘発［OI、またはタイミング］、または治療なし）で群分けし、精液所見のパラメータを値により4つに分割し（四分位）と生児獲得との間のリスク差（RD）を推定しました。一人当たり複数回の精液評価について考慮しています。禁欲期間、精液所見の各パラメータの間の相関、およびロストフォローによる選択バイアスの可能性を考慮しました。
結果は以下のようになっていました。 OIのみ、または無治療のカップルでは、39％が生児を獲得していました。最も値が高い群（最高四分位）に対して、最も値が低い群で生児数の減少と関連と関連があったのは、精子正常形態率{100カップルあたりRD、-19［95％信頼区間（CI）、-23～-15］}、精子運動率[RD、-13（95％CI、-17～-9）］、精子濃度[RD、-22（95％CI、-26～-19）］、総運動精子数[RD、-18（95％CI、-22～-14）]でした。IUIでは、26％が生児を獲得していました。同様に、IUIで精液所見のパラメータで最も値が高い群（最高四分位）に対して、最も値が低い群で生児数の減少と関連と関連があったのは、精液量[RD、-6（95％CI、-11から-0.4）］、精子濃度[RD、-6（95％CI、-11から-0.1）］、精子数[RD、-10（95％CI、-15から-4）］および総運動精子数[RD、-7（95％CI、-13から-1）］でした。体外受精では、61％が生児獲得しており、精子正常形態率[最も低い群Q1 RD, -7 （95% CI, -14 から 0.2）; 2番目に低い群Q2 RD, -10 （95% CI, -17 から -2.2）]）だけが生児獲得と関連していました。
結論として、OIやIUIを不妊治療として受けるカップルにおいて、精液検査のパラメータは重要であること、精子正常形態率が低い場合のみが体外受精後の生児出産に関連していることがわかりました。今回の研究結果から、精液所見パラメータを使用することが、男性不妊治療およびカップルの不妊治療全体に有意義であることがわかりました。また、精液所見のどのパラメータがどのような治療の設定で重要なるかを示してくれました。

筆者の意見と考察

本研究から、精液所見が不良な群（各指標で下位4分位に該当する群）は、所見が良好な群（上位4分位）と比較して、生児獲得率が明らかに低下していることが示されました。一見すると当然の結果のようにも思われますが、臨床的には非常に重要な知見です。
自然妊娠を目指す場合や、タイミング法、人工授精（IUI）といった自然に近い治療法においては、精子数、運動性、精子形態といった精液検査の各パラメータが、生児獲得率と関連していました。一方で、体外受精（IVF）においては、精子形態のみが生児獲得率と関連しており、精子数や運動性の影響は限定的であるという結果でした。すなわち、本研究の結果からは、体外受精では精子数や運動性の重要性は相対的に低いことが示唆されます。
本研究において、精液所見が不良と判定された具体的な基準は以下の通りです。

精子正常形態率：2.5～5％以下（WHO基準値：4％以上）
精子運動率：43％以下（WHO基準値：42％以上）
精子前進運動率：33％以下（WHO基準値：30％以上）
精子濃度：24～67×10⁶/mL以下（WHO基準値：16×10⁶/mL以上）
総精子数：68～207×10⁶以下（WHO基準値：39×10⁶以上）
総運動精子数：30～117×10⁶以下（WHO基準値：16.4×10⁶以上）
精子DNA断片化指数：Sperm Chromatin Structure Assay（SCSA）で24.5％超

これらの結果から明らかなのは、生児獲得率の観点からみた「望ましい精液所見」は、WHOが定める基準値とはやや異なるという点です。特に精子濃度や精子数については、WHOの基準値を満たしているだけでは十分とは言えず、より高い値である方が望ましい可能性が示唆されます。また、本研究では、WHO基準値を下回る場合に生児獲得率が低下することも明確に示されています。
さらに、精子DNA断片化指数については、日本人男性を対象とした最近の検討（Osaka ら、Asian Journal of Andrology 2022）において、男性不妊におけるカットオフ値が 24.0％と報告されています（PMID: 34121749）。本研究で示された Sperm Chromatin Structure Assay（SCSA）による24.5％という値とほぼ一致しており、人種や研究デザインの違いを超えて、精子DNA断片化率の臨床的意義を支持する結果として非常に興味深いと考えられます。

文責：小宮顕（亀田総合病院泌尿器科部長）

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