はじめに
慢性子宮内膜炎（CE）は、子宮内膜機能層における形質細胞の増加または病的分布が診断基準とされる慢性炎症性疾患であり、不妊症や反復流産（RPL）との関連が報告されています。CEの診断は通常、子宮内膜生検における形質細胞の組織学的同定によって行われますが、CE有病率は報告ごとに大きく異なります。この有病率の差異には、対象集団の違いや診断基準の相違に加え、子宮内膜生検を行う月経周期のタイミングが影響している可能性が示唆されてきました。しかし、これまで月経周期の時期が形質細胞の検出率や密度に与える影響を不妊症・RPL患者で体系的に検討した研究は限られていました。今回、生検タイミングと形質細胞検出の関係を検討したレトロスペクティブコホート研究をご紹介いたします。
ポイント
子宮内膜生検における形質細胞の検出率は黄体期よりも卵胞期（特に早期卵胞期）で有意に高く、生検タイミングがCE診断に大きく影響することが示されました。
引用文献
Emily Ryan, et al. Fertil Steril. 2022 Oct;118(4):787-794. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.011.
論文内容
月経周期の時期が形質細胞の検出に与える影響を評価することを目的としたレトロスペクティブコホート研究です。2018年8月から2020年11月にかけて、スタンフォード大学附属生殖内分泌・不妊クリニックにおいて子宮内膜生検を受けた157人の不妊症・RPL患者を対象としました。なお、過去にCEの診断を受けた患者、子宮腔内異常（ポリープ、子宮筋腫、妊娠残留物など）を有する患者、ホルモン療法中の患者は除外されました。
子宮内膜生検はPipelleまたはUterine Exploraデバイスを用いて実施され、ヘマトキシリン・エオジン染色およびCD138免疫組織化学染色によって婦人科病理医が形質細胞を評価しました。形質細胞の分類は、「形質細胞なし」「まれな形質細胞（1個）」「散在性形質細胞（3個以上）」「形質細胞のクラスター」の4段階で行いました。卵胞期生検はさらに早期卵胞期（周期5〜8日目）および後期卵胞期（周期9〜14日目）に細分化されました。統計解析には、Welch t検定、Wilcoxonの順位和検定、Pearsonのχ²検定が用いられ、ロジスティック回帰によりORおよび95%CIを算出しました。
患者背景として、卵胞期群91人（平均年齢35.4歳）と黄体期群66人（平均年齢39.4歳）でBMIおよび出産歴に有意差はありませんでしたが、年齢（P<0.001）、生検適応（不妊症のみ：黄体期77.3% vs. 卵胞期29.7%、RPLのみ：黄体期10.0% vs. 卵胞期54.9%、P<0.001）に有意差が認められました。
結果
形質細胞の検出率は、黄体期に比べて卵胞期で有意に高く（59.3% vs. 19.7%）、黄体期での生検はOR 0.17（95%CI 0.08–0.35）と卵胞期に比べて形質細胞の検出が有意に低い結果となりました。不妊症の診断、RPLの診断、年齢で調整した後も同様の結果（それぞれOR 0.18、OR 0.16、OR 0.11）が維持されました。形質細胞の密度についても、卵胞期群において散在性（25.3% vs. 1.5%）およびクラスター状（13.2% vs. 0%）の形質細胞が有意に多く認められました（黄体期ではクラスターは1例も認められなかったため、ORの算出は不能でした）。
卵胞期内での比較では、後期卵胞期に比べて早期卵胞期において形質細胞が検出される可能性が有意に高く（76.3% vs. 47.2%、P=0.006）、OR 0.28（95%CI 0.11–0.70）でした。早期卵胞期では散在性形質細胞（39.5% vs. 後期卵胞期15.1%）およびまれな形質細胞（23.7% vs. 18.9%）の割合が高い傾向にありました。以上の結果から、子宮内膜生検における形質細胞の検出は黄体期よりも卵胞期（特に早期卵胞期）において顕著に高く、生検タイミングがCE診断に大きく影響することが示されました。
私見
本研究は、月経周期の時期が子宮内膜生検における形質細胞の検出率に大きく影響することを明確に示しており、臨床的に重要な知見を提供しています。著者らは、この所見が純粋に生理的変動に起因する可能性を否定できず、必ずしも病的なCEを反映しているとは限らないと慎重に論じています。
先行研究との対比として、本研究と同様に卵胞期での形質細胞検出率の高さを指摘した報告があります。
- 支持する報告（卵胞期優位）：
Song D, et al. Reprod Biomed Online. 2018;36:78-83.
異常性器出血・着床不全女性1,550人において、形質細胞が1個以上同定される割合が卵胞期26%に対し黄体期18%としており、本研究の傾向と一致しています。ただし有病率は本研究（卵胞期60%）と大きく異なっており、対象集団の違いやCD138染色の使用の有無が影響していると考えられます。
- CE診断基準の不統一に関する問題：
Margulies SL, et al. Int J Gynecol Pathol. 2021;40:556-62.
形質細胞が1個認められた場合にCEと診断する病理医は全体の19%に過ぎず、また43%は分泌期内膜ではCEの診断を行わないとしており、診断基準の不統一が有病率の格差を生む大きな要因であることが示唆されています。
- CE有病率の変動性に関して：
Kitaya K, et al. Fertil Steril. 2011;95:1156-8.
RPL患者でのCE有病率を9.3%と報告しており、同一の適応集団においても報告間で大きな差異があることを示しています。
今回の研究で最も臨床的に重要な示唆は、生検タイミングの違いによりCEの「過剰診断」または「過小診断」が生じる可能性があるという点です。特にCD138染色の導入以降、CE有病率の報告値は急増していますが、検出された形質細胞がすべて病的意義を持つかどうかは依然として不明確です。著者らが指摘するように、形質細胞の検出率が卵胞期に高い理由が生理的変動に起因する可能性も排除できないため、形質細胞の存在をもって直ちに抗生剤治療対象とするかどうかについては慎重な判断が求められます。
文責：川井清考（WFC group CEO）
お子さんを望んで妊活をされているご夫婦のためのコラムです。妊娠・タイミング法・人工授精・体外受精・顕微授精などに関して、当院の成績と論文を参考に掲載しています。内容が難しい部分もありますが、どうぞご容赦ください。当コラム内のテキスト、画像、グラフなどの無断転載・無断使用はご遠慮ください。
