過体重・肥満男女に対するプレコンセプション体重管理の効果（Fertil Steril. 2022）

はじめに
ポイント
引用文献
論文内容
私見

はじめに

肥満は女性・男性ともに不妊リスクを約2倍高めるとされています。女性では無排卵、妊娠までの期間延長、排卵誘発剤やゴナドトロピンへの反応不良、IVFの出生率低下、流産率上昇、周産期合併症の増加との関連が知られています。男性においても、二次性腺機能低下症やセルトリ細胞機能低下、精液所見の異常と関連します。しかし、妊娠前の体重管理が実際に生殖予後を改善するかどうかは、臨床的に重要な課題であるにもかかわらず、十分なエビデンスが整理されていませんでした。今回は、肥満を有する不妊女性・男性に対するプレコンセプション体重管理介入の効果をまとめたナラティブレビュー（Fertil Steril. 2022）をご紹介します。

ポイント

短期的な生活習慣・薬物療法による減量はIVF・排卵誘発・人工授精の1周期あたりの出生率を改善しませんが、自然妊娠率を増加させる可能性があり、外科的介入による長期的な体重管理はPCOS女性を中心に自然妊娠およびIVF出生率を改善させる可能性があります。

引用文献

Wendy S. Vitek, et al. Fertil Steril. 2022 Sep;118(3):447-455. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.001.

論文内容

本論文は、肥満を有する不妊女性・男性に対するプレコンセプション体重減少介入が妊娠率や出生率を改善するかという問いに答えるために実施されたナラティブレビューです。PubMedおよびEMBASEにて2022年3月までに発表された86件の文献が特定され、体重減少を主介入とした無作為化比較試験（RCT）が対象とされました。最終的に女性を対象とした8件のRCTが解析対象となり、男性についてはRCTの選択基準を満たす研究は存在しませんでした。
体重減少戦略は大きく短期的介入（ライフスタイル介入・抗肥満薬：通常3〜6ヶ月）と長期的介入（外科的介入：1〜2年以上）に区分されます。ライフスタイル介入では1日1,500kcal以下の低カロリー食と1日10,000歩または週150分の中等度有酸素運動が標準的な目標とされ、一般的に4〜6ヶ月で3〜7%の体重減少が期待されます。FDA承認の抗肥満薬（オルリスタット、フェンテルミン/トピラマート、ナルトレキソン/ブプロピオン、リラグルチド、セマグルチド）との併用も評価対象とされました。外科的介入としては腹腔鏡下ルーワイ胃バイパス術（RYGB）および腹腔鏡下スリーブ胃切除術（LSG）が主な対象で、術後1〜2年で過剰体重の50〜70%の減少が期待されます。なお、術後12〜18ヶ月間は急速な体重減少による胎児への栄養不足リスクを回避するため、妊娠を延期することが現在推奨されています。

結果

女性を対象とした8件のRCTのうち、IVFを行った女性を対象とした3件では、生活習慣介入による減量（平均体重減少−2.49〜−9.49kg）が1周期あたりの出生率を改善しないことが示されました。うち1件ではPCOS女性や正常BMI（<25 kg/m²）に達した女性を対象としたpost-hoc解析においても差は認められませんでした。一方で、自然妊娠を含めた場合や累積出生率で評価した2件では、ライフスタイル介入群（平均−5.29〜−6.6kg）において対照群と比較した出生率の改善が認められました。Mutsaerts et al.の大規模RCTでは、ライフスタイル介入（平均体重減少−4.4kg）後に不妊治療を行った群と即時治療群との間で、37週以上の健康な単胎出生の割合に有意差は認められませんでした（自然妊娠の比率比 1.61；95%CI 1.16〜2.24）。ただし、post-hoc解析では無排卵性不妊を有する女性において自然妊娠のORが有意に高い結果でした（OR 4.15；95%CI 2.04〜8.44；P=.02）。PCOSを有する肥満女性では、オルリスタット併用ライフスタイル介入後にクロミフェンによる排卵誘発を行った群が、即時排卵誘発群と比較して排卵率（62% vs. 45%；RR 1.4；95%CI 1.2〜1.8；P<.001）および出生率（25% vs. 10%；RR 2.5；95%CI 1.3〜4.7；P=.01）ともに有意に高い結果でした。一方、原因不明の不妊症を有する肥満女性（Legro et al., 2022；FIT-PLESE RCT）では、平均6.6kgの体重減少および代謝症候群の有意な改善が得られたにもかかわらず、介入群と対照群の間で健康な出生率に差は認められませんでした。観察研究では、外科的体重管理がIVF出生率の改善と関連する可能性が示されており、Milone et al.はスリーブ胃切除術前後のIVF成績を比較し、採卵数・成熟卵子数・受精率・妊娠率（37.5%）・出生率（35%）の改善を報告しました。また、Grzegorczyk-Martin et al.は肥満手術既往女性（n=83）のIVF出生率（20%）が高度肥満女性（n=83）の出生率（9.3%）と比較して有意に高いことを示しました。ただし、肥満手術後の妊娠では妊娠週数不相応の低体重児（SGA）増加（15.6% vs. 7.6%；OR 2.2；95%CI 1.64〜2.95；P<.001）や周産期死亡リスクの上昇傾向（1.7% vs. 0.7%；OR 2.39；95%CI 0.98〜5.85；P=.06）が懸念されています。男性においては、食事介入によるテストステロン改善や精子濃度の改善を示す小規模観察研究はあるものの、妊娠率・出生率を主アウトカムとしたRCTは存在せず、外科的介入においても精液所見や妊娠率への臨床的影響は依然として不明です。

私見

本レビューは、肥満を有する不妊男女に対するプレコンセプション体重管理介入のエビデンスを体系的に整理した点で臨床的に重要な文献です。ディスカッションの内容を中心に、先行研究との対比を以下にまとめます。
現状のRCTが示す結論として、短期的なライフスタイル介入や薬物療法による減量（4〜6ヶ月で2〜9kg程度）は、IVF・排卵誘発・人工授精の1周期あたりの妊娠率や出生率を明確に改善しないことが示されています。ただし自然妊娠率の増加に貢献する可能性があり、特に無排卵性不妊を有する女性においてその恩恵が大きいことが示唆されています。
PCOSを有する肥満女性における体重管理の有効性については、肯定・否定の両面から以下の報告が蓄積されています。

肯定的な報告

Legro RS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016
PCOSかつ肥満の女性においてライフスタイル介入後の排卵誘発が即時排卵誘発と比較して排卵率・出生率ともに有意に高いことが示されました。
Palomba S, et al. Reprod Biomed Online. 2011
生活習慣介入がPCOS女性の排卵および妊娠を改善する可能性が示されています。

一方、留保を示す報告としては、

Mutsaerts MA, et al. N Engl J Med. 2016
排卵障害のみならず卵管因子・原因不明不妊を含む異種の不妊病因を有する女性を対象とした場合、生活習慣介入が良好な出生アウトカムを有意に改善しないことが示されました。
Legro RS, et al. PLoS Med. 2022
PCOSを除外した原因不明不妊症の肥満女性では、減量介入が健康な出生率を改善しないことが示されています。

これらを総合すると、体重管理による生殖予後への恩恵は、不妊病因の種類や無排卵の有無によって大きく異なると考えられます。特に無排卵性不妊やPCOSを伴う肥満女性は、短期的な減量介入から最も恩恵を受けやすいと考えられ、臨床的に患者を層別化したアプローチが重要です。
外科的介入については現時点でRCTが存在せず、観察研究のみに基づく判断が求められます。術後の有効性を示す報告がある一方で、SGA児の増加や周産期死亡リスクの懸念もあり、特に高齢女性では術後の待機期間（12〜18ヶ月）が卵巣予備能の低下と重なるリスクも考慮する必要があります。GLP-1受容体作動薬（セマグルチドなど）については、近年急速に普及しているものの、妊娠を希望する女性への使用時は妊娠前に中止することが推奨されており（催奇形性・胎児安全性の未確立）、不妊治療との並行使用には慎重な対応が求められます。
男性の肥満と生殖予後については、Samavat J, et al. Obes Surg. 2018やEl Bardisi H, et al. Reprod Biomed Online. 2016において外科的介入後のテストステロン改善や精子濃度の増加が報告されているものの、妊娠率を主アウトカムとした介入研究は存在せず、臨床的推奨は困難な状況です。男性不妊に対する体重管理介入研究の充実が今後の重要な課題と言えます。
不妊治療を遅らせて減量を優先すべきか、即時治療を開始すべきかは、患者個々の年齢・不妊病因・肥満の程度・減量維持能力・意向を十分に考慮したうえで個別化した判断が不可欠です。