はじめに
抗血管新生因子であるsFlt-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1）と血管新生促進因子であるPlGF（placental growth factor）は、妊娠高血圧症候群（PE）の発症・重症度予測に有用とされています。PEに至る妊娠では子宮胎盤の低酸素を背景に母体PlGFが低下しsFlt-1が上昇し、sFlt-1がVEGFとPlGFの作用を拮抗することで血管内皮障害を生じ、高血圧や蛋白尿といった母体症状をもたらすと考えられています。sFlt-1/PlGF比は診断補助として国内外で広く用いられていますが、各因子の寄与を区別できません。
今回、妊娠週数別の閾値でsFlt-1とPlGFを個別に評価し、母体優位型・胎児優位型のPEフェノタイプを識別できるかを検討したレトロスペクティブコホート研究をご紹介いたします。
ポイント
妊娠週数別のsFlt-1・PlGF閾値による層別化で、高sFlt-1は重症母体病態に、低PlGFは胎児発育不全・死産など胎児病態に対応する異なるフェノタイプを識別できそうです。
引用文献
Lyndsay Creswell, et al. Am J Obstet Gynecol. 2026 Jul;235(1):166-174. doi: 10.1016/j.ajog.2026.02.030.
論文内容
PE疑い女性において、妊娠週数別のsFlt-1（>95パーセンタイル）およびPlGF（<5パーセンタイル）濃度が異常予後の判別に有用かを評価することを目的とした、英国の三次施設における単施設レトロスペクティブ研究です。
2021年11月から2024年5月にUniversity College London Hospitalの母体評価ユニットを受診し、妊娠20週0日～34週6日に1回以上のsFlt-1/PlGF測定を受けた単胎妊娠を対象としました。胎児染色体異常・重大な先天異常、24週未満の流産は除外しました。妊娠週数別カットオフにより、Group 1（sFlt-1>95th・PlGF<5th；n=100）、Group 2（sFlt-1>95th・PlGF>5th；n=58）、Group 3（sFlt-1<95th・PlGF<5th；n=31）、対照のGroup 4（sFlt-1<95th・PlGF>5th；n=268）の4群に分類しました。複数測定がある場合は最高sFlt-1・最低PlGF値を採用しました。生化学・血液・血管新生・超音波変数は対数変換のうえ一元配置分散分析（ANOVA）と対照群に対するDunnett post hoc検定で、カテゴリ変数はカイ二乗またはFisher正確検定で比較しました。両側P<0.05を有意としました。
結果
血管新生プロファイルにより4群に分類され、群間で血管新生・超音波所見が明確に異なりました（ANOVA, F(3,453), P<0.001）。PlGF<5thのGroup 1・3は、第1三半期PAPP-Aが低く（0.6、0.5 vs 対照0.9 MoM；P<0.001）、第2三半期の子宮動脈Doppler PIが高値でした（P<0.001）。これは胎盤形成不全を示す所見です。一方、sFlt-1>95thのGroup 1・2では母体臓器障害マーカーが悪化し、血小板低下・クレアチニン上昇・尿蛋白/クレアチニン比上昇を認めました（いずれもP<0.01）。
37週未満発症PEはGroup 1～3で高頻度（78.0%、39.7%、31.3% vs 対照6.7%；P<0.001）でした。有害新生児予後はGroup 1に集中し、出生週数中央値が最も早く（33.4週）、出生体重パーセンタイルも最低値（0.26）でした。SGA・NICU入院はGroup 1～3で対照より高頻度（NICU入院率81.4%、41.5%、48.1% vs 18.1%；すべてP<0.001）でした。死産はPlGF<5thのGroup 1（5.3%, n=5）とGroup 3（6.9%, n=2）にのみ発生しました。
結論として、妊娠週数別のsFlt-1・PlGF閾値による層別化で、高sFlt-1＝重症母体病態、低PlGF＝FGR・死産など胎児病態という異なるフェノタイプを識別できました。
私見
本研究の新規性は、sFlt-1/PlGF比を単一指標として使うのではなく、各因子を妊娠週数別の閾値で個別評価した点にあります。ディスカッションの要点は以下のとおりとなっています。
- 母体病態（高sFlt-1）：HELLP症候群女性ではsFlt-1が約2倍、sFlt-1/PlGF比が約10倍に上昇するとの報告（Hastie R, et al. J Am Heart Assoc, 2022／Dröge LA, et al. Hypertension, 2021）と整合し、高sFlt-1がPlGF低下を伴わなくても母体優位の臓器障害型に対応していました。
- 胎児病態（低PlGF）：低PlGFが胎盤性FGRやSGA児を高感度に識別するとの報告（Benton SJ, et al. Placenta, 2016／Griffin M, et al. Ultrasound Obstet Gynecol, 2018）と一致し、本コホートでも低PlGF群が低PAPP-A・低出生体重・高NICU入院率を示し、死産はすべて低PlGF群に発生しました（Flenady V, et al. Lancet, 2011）。
臨床的には、sFlt-1高値例では血圧・母体臓器マーカーの監視強化、PlGF低値例では連続的な胎児発育・Doppler評価という、フェノタイプ別の個別化サーベイランスが示唆されます。
文責：川井清考（WFC group CEO）
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